LEMTRADA 12 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 1,20 ml

LEMTRADA est indiqué en monothérapie comme traitement de fond chez les adultes présentant des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR) pour les groupes de patients suivants :

• Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien conduit par au moins un traitement de fond
• u
• Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours de l'année précédente associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Patients ayant une infection sévère active jusqu'à résolution complète.

Patients ayant une hypertension non contrôlée.

Patients ayant des antécédents de dissection artérielle cervico-céphalique.

Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral.

Patients ayant des antécédents d'angine de poitrine ou d'infarctus du myocarde.

Patients présentant une coagulopathie connue, sous traitement antiplaquettaire ou anticoagulant.

Patients ayant d'autres maladies auto-immunes associées (en dehors de la SEP).

L'utilisation de LEMTRADA n'est pas recommandée chez les patients atteints de SEP sans activité de la maladie ou ceux dont la maladie est stabilisée par un traitement de fond.

Les patients sous LEMTRADA doivent recevoir la notice, une Carte et un Guide Patient. Avant le début du traitement, les patients doivent être informés des risques et des bénéfices, ainsi que de la nécessité d'effectuer un suivi à partir du cycle d'initiation jusqu'à au moins 48 mois suivant la dernière perfusion du deuxième cycle de traitement de LEMTRADA. Si un cycle additionnel est administré, le suivi de la sécurité d'emploi de LEMTRADA devra être prolongé jusqu'à au moins 48 mois après la dernière perfusion.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Auto-immunité

Le traitement peut entraîner la formation d'auto-anticorps et augmenter le risque de pathologies autoimmunes qui peuvent être graves et mettre en jeu le pronostic vital. Les affections auto-immunes rapportées comprennent troubles thyroïdiens, purpura thrombopénique immunologique (PTI), néphropathies (par exemple maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire), hépatites auto-immunes (HAI), hémophilie A acquise, purpura thrombotique thrombocytopénique, sarcoïdose et encéphalite auto-immune. Dans le cadre de l'utilisation post commercialisation, des patients développant des troubles auto-immuns multiples après le traitement par LEMTRADA ont été observés. Les patients qui développent une autoimmunité doivent être évalués pour d'autres affections auto-immunes (voir rubrique Contre-indications). Les patients et les médecins doivent connaître le risque de troubles auto-immuns tardifs survenant après la période de surveillance de 48 mois.

Hémophilie A acquise

Des cas d'hémophilie A acquise (anticorps anti-facteur VIII) ont été rapportés au cours des essais cliniques et lors de l'utilisation post commercialisation. Les patients présentent généralement des hématomes souscutanés spontanés et de nombreuses ecchymoses, bien qu'une hématurie, une épistaxis, des saignements gastro-intestinaux et d'autres types de saignements puissent survenir. Un bilan de coagulopathie, y compris la TCA, doit être obtenu chez tous les patients présentant ces symptômes. En cas de TCA allongé, les patients doivent consulter un hématologue. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'hémophilie A acquise et informés qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin si l'un de ces symptômes est observé.

Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)

Le développement d'un PTT a été rapporté chez des patients traités par LEMTRADA pendant la période de post-commercialisation, y compris un cas fatal. Le PTT est une affection grave qui nécessite une évaluation urgente et un traitement rapide, et qui peut se développer plusieurs mois après la dernière perfusion de LEMTRADA. Le PTT peut être caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique, des symptômes neurologiques, de la fièvre et une insuffisance rénale.

Encéphalite auto-immune

Des cas d'encéphalite auto-immune ont été rapportés chez des patients traités par LEMTRADA.

L'encéphalite auto-immune se caractérise par l'apparition subaiguë (avec une progression rapide sur plusieurs mois) de troubles de la mémoire, d'une altération de l'état mental ou de symptômes psychiatriques, généralement associés à des troubles neurologiques focaux d'apparition récente et à des convulsions . Les patients chez qui l'on soupçonne une encéphalite auto-immune doivent réaliser une imagerie cérébrale (IRM), un EEG, une ponction lombaire et des tests sérologiques pour les biomarqueurs appropriés (par exemple, les auto-anticorps neuronaux) afin de confirmer le diagnostic et d'exclure d'autres étiologies.

Purpura thrombopénique immunologique (PTI)

Des cas graves de PTI ont été rapportés chez 12 (1 %) patients traités au cours des études cliniques dans la SEP (correspondant à un taux annuel de 4,7 évènements/1000 patient année). Douze évènements graves supplémentaires de PTI ont été rapportés avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans) (taux cumulatif annualisé de 2,8 évènements/1000 patient année). Au cours d'une étude clinique, un patient atteint de SEP a présenté un PTI n'ayant pas été diagnostiqué avant la mise en place de la surveillance mensuelle systématique de la formule sanguine ; ce patient est décédé des suites d'une hémorragie intracérébrale. Dans 79,5% des cas, les PTI sont apparus dans les 4 années suivant la première exposition. Cependant dans certains cas les PTI sont apparus plusieurs années après. Les signes cliniques d'un PTI peuvent inclure (sans s'y limiter) une tendance aux ecchymoses, des pétéchies, des saignements cutanéo-muqueux spontanés (par exemple épistaxis, hémoptysie), des ménométrorragies. Une hémoptysie peut également constituer un signe de maladie anti-MBG (voir ci-dessous) et un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé. Rappeler au patient de rester attentif à l'apparition de signes cliniques éventuels et de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes.

Une numération formule sanguine avec numération plaquettaire doit être réalisée avant l'instauration du traitement puis tous les mois jusqu'à au moins 48 mois après la dernière perfusion. Au bout de ce délai, des analyses doivent être réalisées si des données cliniques suggèrent l'existence d'un PTI. En cas de suspicion de PTI, il convient de réaliser immédiatement une numération formule sanguine avec numération plaquettaire.

Si la survenue d'un PTI est confirmée, une prise en charge médicale appropriée doit immédiatement être mise en œuvre, incluant la consultation immédiate d'un spécialiste. Les données des études cliniques dans la SEP ont montré que le suivi, les bilans sanguins mensuels et l'éducation à la reconnaissance des signes et symptômes de PTI ont permis leur détection et leur traitement précoces. L'évolution a été favorable sous traitement de première intention pour la plupart des patients.

Néphropathies

Des néphropathies, notamment la maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire (anti-MBG), ont été observées chez 6 (0,4 %) patients dans les études cliniques dans la SEP avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans). Ces néphropathies sont généralement survenues dans les 39 mois suivant la dernière administration de LEMTRADA. Dans les études cliniques, deux cas graves de maladie des anticorps antiMBG ont été observés, précocement identifiés grâce aux examens cliniques et biologiques, ils ont évolué favorablement sous traitement.

Les manifestations cliniques d'une néphropathie peuvent inclure une élévation de la créatininémie, une hématurie et/ou une protéinurie. Bien qu'aucun cas n'ait été observé aux cours des études cliniques, une hémorragie alvéolaire se manifestant sous la forme d'une hémoptysie peut survenir associée à la maladie des anticorps anti-MBG. Une hémoptysie peut également constituer un signe de PTI ou d'hémophilie A acquise (voir ci-dessus) et un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé. Il convient de rappeler au patient de rester attentif à l'apparition de signes cliniques éventuels et de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes. La maladie des anticorps anti-MBG peut entraîner une défaillance rénale nécessitant une dialyse et/ou une greffe si elle n'est pas traitée rapidement et peut mettre en jeu le pronostic vital en l'absence de traitement.

Une créatininémie doit être réalisée avant l'instauration du traitement puis tous les mois jusqu'à au moins

48 mois après la dernière perfusion. Un examen microscopique des urines doit être réalisé avant l'instauration du traitement puis mensuellement jusqu'à au moins 48 mois après la dernière perfusion. Des modifications cliniquement significatives de la créatininémie par rapport aux valeurs initiales, une hématurie inexpliquée et/ou une protéinurie doivent inciter à réaliser des examens approfondis pour détecter une néphropathie, et à consulter immédiatement un spécialiste. La détection et la mise en œuvre d'un traitement précoces peuvent améliorer le pronostic d'une néphropathie. Au-delà de cette période, des analyses devront être réalisées si des données cliniques suggèrent une néphropathie.

Troubles thyroïdiens

Des troubles endocriniens incluant des troubles thyroïdiens auto-immuns ont été observés chez 36,8 % des patients traités par LEMTRADA 12 mg au cours des études cliniques dans la SEP avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans) après la première administration. L'incidence de troubles thyroïdiens était plus élevée chez les patients présentant des antécédents de troubles thyroïdiens, tant dans le groupe LEMTRADA que dans le groupe interféron bêta-1a (IFNB-1a). Les troubles thyroïdiens auto-immuns observés comprenaient des hyperthyroïdies ou des hypothyroïdies. La plupart des événements ont été d'intensité légère à modérée. Des événements endocriniens graves sont survenus chez 4,4 % des patients, la maladie de Basedow (également appelée maladie de Graves), une hyperthyroïdie, une hypothyroïdie, une thyroïdite auto-immune et un goitre ont affecté plus d'un patient. La plupart des événements thyroïdiens ont été pris en charge par un traitement médical habituel, néanmoins certains patients ont nécessité une intervention chirurgicale. Dans le cadre de l'utilisation post commercialisation, plusieurs patients ayant développé une hépatite auto-immune démontrée par biopsie avaient auparavant développé des troubles thyroïdiens autoimmuns.

Un bilan thyroïdien avec mesure du taux de thyrotropine (TSH), doit être réalisé avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion. Au bout de ce délai, des examens devront être réalisés en cas de symptômes cliniques suggérant la présence d'un trouble thyroïdien ou en cas de grossesse.

Les troubles thyroïdiens représentent un risque particulier chez la femme enceinte (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Dans les études cliniques, 74% des patients ayant des anticorps anti-peroxydase (anti-TPO) à l'inclusion ont présenté un événement thyroïdien comparé aux 38% des patients ayant un statut négatif à l'inclusion. La grande majorité (environ 80 %) des patients ayant présenté un événement thyroïdien après le traitement avaient des anticorps anti-TPO négatifs à l'inclusion. Quels que soient les résultats de leur test des anticorps anti-TPO avant le traitement, les patients sont donc susceptibles de développer un effet indésirable thyroïdien et doivent réaliser tous les examens périodiques comme décrits ci-dessus.

Cytopénies

Des suspicions de cytopénies auto-immunes telles que neutropénie, anémie hémolytique et pancytopénie, ont été peu fréquemment rapportées au cours des études cliniques dans la SEP. Les résultats de la numération formule sanguine avec numération plaquettaire (voir ci-dessus information sur le PTI) permettent de détecter une cytopénie, notamment une neutropénie. Si une cytopénie est confirmée, une prise en charge médicale appropriée doit être rapidement mise en œuvre, incluant l'avis d'un spécialiste.

Hépatite auto-immune et atteinte hépatique

Des cas d'hépatites auto-immunes (y compris des cas d'issue fatale et des cas nécessitant une transplantation hépatique) et d'atteinte hépatique liée à des infections ont été signalés chez des patients traités par LEMTRADA (voir rubrique Contre-indications).

Des tests hépatiques doivent être effectués avant le traitement initial et mensuellement jusqu'à au moins 48 mois après la dernière perfusion. Les patients doivent être informés du risque d'hépatite auto-immune, d'atteinte hépatique et des symptômes associés

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Au cours de l'utilisation post commercialisation, des cas de LHH (incluant des cas d'issue fatale) ont été signalés chez des patients traités par LEMTRADA. La LHH est un syndrome d'activation immunitaire pathologique mettant en jeu le pronostic vital, caractérisé par des signes et symptômes cliniques d'inflammation systémique extrême. La LHH est caractérisée par de la fièvre, une hépatomégalie et des cytopénies. Elle est associée à un taux de mortalité élevé si elle n'est pas diagnostiquée et traitée de manière précoce. Les symptômes rapportés sont survenus dans les quelques mois et jusqu'à 4 ans après le début du traitement. Les patients doivent être informés des symptômes de la LHH et du délai d'apparition. Les patients développant des manifestations pathologiques précoces d'activation immunitaire doivent immédiatement être pris en charge et un diagnostic de LHH doit être envisagé.

Réactions liées à la perfusion (RAP)

Dans les études cliniques, les réactions liées à la perfusion (RAP) ont été définies comme tout évènement indésirable survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion de LEMTRADA. La plupart de ces réactions peuvent être dues à la libération de cytokines pendant la perfusion.La plupart des patients traités par LEMTRADA au cours des études cliniques dans la SEP ont rapporté des RAP d'intensité légère à modérée pendant l'administration et/ou dans les 24 heures suivant la perfusion de LEMTRADA. L'incidence des RAP était plus élevée au cours du 1^er cycle que dans les cycles suivants. L'analyse de l'ensemble des suivis disponibles, incluant le suivi des patients ayant reçus des cycles de traitement supplémentaires, a mis en évidence que les réactions les plus fréquemment observées correspondaient à des céphalées, des éruptions cutanées, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un prurit, une insomnie, des frissons, des bouffées vasomotrices, une fatigue, une dyspnée, une dysgueusie, une gêne thoracique, une éruption généralisée, une tachycardie, une bradycardie, une dyspepsie, des étourdissements et des douleurs. Des réactions graves sont survenues chez 3 % des patients, notamment des cas de céphalées, fièvre, d'urticaire, de tachycardie, de fibrillation auriculaire, de nausées, de gêne thoracique et d'hypotension. Les signes cliniques d'anaphylaxie peuvent être similaires à ceux des réactions liées à la perfusion, bien qu'ils soient généralement plus sévères ou susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital. Les réactions attribuées à l'anaphylaxie ont été rapportées plus rarement que celles liées à la perfusion.

Il est recommandé de prémédiquer les patients afin de limiter les réactions liées à la perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La plupart des patients inclus dans les études cliniques ont reçu au moins une fois une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques avant la perfusion de LEMTRADA. Les patients peuvent toutefois présenter des RAP malgré une prémédication. Une surveillance est recommandée pendant et jusqu'à au moins deux heures après la perfusion de LEMTRADA. Une prolongation du temps de surveillance (hospitalisation) doit être envisagée le cas échéant. En cas de réactions sévères,la perfusion intraveineuse doit être immédiatement interrompue. Des équipements nécessaires à la prise en charge de l'anaphylaxie ou des réactions graves (voir ci-dessous) doivent être disponibles.

Maladie de Still de l'adulte (MSA)

Au cours de l'utilisation post-commercialisation, une Maladie de Still de l'adulte (MSA) a été rapportée chez des patients traités par LEMTRADA. La MSA est une affection inflammatoire rare qui nécessite un examen et un traitement urgent. Les patients atteints de MSA peuvent présenter une combinaison de signes et symptômes qui sont les suivants : fièvre, arthrite, rash cutané et hyperleucocytose en l'absence d'infections, de tumeurs malignes et d'autres affections rhumatismales. Envisager l'interruption ou l'arrêt du traitement par LEMTRADA si une autre étiologie des signes ou symptômes ne peut être établie.

Autres réactions graves chronologiquement associées à la perfusion d'alemtuzumab

Au cours de l'utilisation post commercialisation, des événements indésirables rares, graves, parfois d'issue fatale et imprévisibles, provenant de divers systèmes d'organes, ont été signalés. Dans la majorité des cas, le délai de survenue après perfusion de LEMTRADA était compris entre 1 et 3 jours. Des réactions sont survenues après n'importe quelle dose et également après le deuxième cycle. Les patients doivent être informés sur les signes et les symptômes, et sur le délai d'apparition des événements. Les patients doivent consulter immédiatement un médecin en cas de survenue d'un de ces symptômes et doivent être informés de la possibilité d'une apparition tardive. 

Accident vasculaire cérébral hémorragique

Plusieurs des patients ayant rapporté cet événement étaient âgés de moins de 50 ans, n'avaient aucun antécédent d'hypertension ou de troubles hémorragiques, et n'utilisaient pas d'anticoagulants ni d'antiagrégants plaquettaires concomitants. Chez certains patients, la pression artérielle avait augmenté avant la survenue de l'hémorragie.

Ischémie myocardique et infarctus du myocarde

Plusieurs des patients ayant rapporté cet événement étaient âgés de moins de 40 ans et n'avaient aucun facteur de risque de maladie cardiaque ischémique. Il a été observé que chez certains patients, la pression artérielle et/ou la fréquence cardiaque était temporairement anormale pendant la perfusion.

Dissection des artères cervico-céphaliques

Des cas de dissections artérielles cervico-céphaliques, y compris des dissections multiples, ont été rapportés dans les premiers jours suivant la perfusion de LEMTRADA ou plus tard dans le premier mois suivant la perfusion.

Hémorragie alvéolaire pulmonaire

Les cas rapportés d'événements temporellement associés n'étaient pas liés à la glomérulonéphrite autoimmune (syndrome de Goodpasture).

Thrombopénie

La thrombopénie rapportée est survenue dans les premiers jours suivant la perfusion (contrairement au PTI). Elle était souvent spontanément résolutive et relativement légère, bien que la gravité et l'issue aient été inconnues dans de nombreux cas.

Péricardite

Des rares cas de péricardites, d'épanchement péricardique ou autres évènements péricardiques ont été rapportés, à la fois dans le cadre de réaction aigue à la perfusion et lors de réactions tardives.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez les patients ayant reçu des perfusions de LEMTRADA. La plupart sont survenus au cours du premier mois de traitement par LEMTRADA. Il est recommandé aux patients de signaler tout symptôme de pneumopathie, tel qu'un essoufflement, une toux, une respiration sifflante, une douleur ou oppression thoracique et une hémoptysie.

Instructions pour la perfusion visant à réduire le risque de réactions graves temporellement associées à la perfusion de LEMTRADA

• Évaluations avant la perfusion : o Obtenir un ECG et mesurer les signes vitaux, y compris la fréquence cardiaque et la pression artérielle.
• Réaliser des tests de laboratoire (formule sanguine complète avec numération plaquettaire, transaminases sériques, créatinine sérique, test de la fonction thyroïdienne et analyse d'urine avec microscopie).
• Pendant la perfusion : o Effectuer une surveillance continue/fréquente (au moins toutes les heures) de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de l'état clinique général des patients.
• Interrompre la perfusion
• En cas d'événement indésirable sévère.
• Si le patient présente des symptômes cliniques suggérant le développement d'un événement indésirable grave associé à la perfusion (ischémie myocardique, accident vasculaire cérébral hémorragique, dissection des artères cervico-céphaliques ou hémorragie alvéolaire pulmonaire).
• Après la perfusion :
• L'observation des réactions à la perfusion est recommandée pendant au moins 2 heures après la perfusion de LEMTRADA. Les patients présentant des symptômes cliniques suggérant le développement d'un événement indésirable grave temporellement associé à la perfusion (ischémie myocardique, accident vasculaire cérébral hémorragique, dissection des artères cervico-céphaliques et hémorragie alvéolaire pulmonaire) doivent être étroitement surveillés jusqu'à la résolution complète des symptômes. Le temps de surveillance doit être prolongé (hospitalisation) le cas échéant. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue tardive des réactions associées à la perfusion et informés qu'ils doivent signaler les symptômes et obtenir des soins médicaux appropriés.
• La numération plaquettaire doit être obtenue immédiatement après la perfusion les jours 3 et 5 du premier cycle de perfusion ainsi qu'immédiatement après la perfusion le jour 3 de tous les cycles ultérieurs. En cas de thrombopénie cliniquement significative, celle-ci doit être suivie jusqu'à résolution. Il convient d'envisager de recommander le patient à un hématologue pour sa prise en charge.

Infections

Des infections sont survenues chez 71 % des patients traités par LEMTRADA, contre 53 % des patients traités par injection sous-cutanée d'interféron bêta-1a [IFNB 1a] (44 µg 3 fois par semaine)au cours des études cliniques contrôlées d'une durée de 2 ans dans la SEP. Ces infections étaient généralement d'intensité légère à modérée. Les infections plus fréquemment observées chez les patients traités par LEMTRADA versus celles observées chez les patients traités par IFNB 1a ont été : nasopharyngite, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, herpès buccal, grippe et bronchite. Des infections graves sont survenues chez 2,7 % des patients traités par LEMTRADA, contre 1 % des patients traités par IFNB-1a au cours des études cliniques dans la SEP. Les infections graves observées chez les patients traités par LEMTRADA ont été : appendicite, gastro-entérite, pneumonie, zona et infection dentaire. Les infections ont été généralement d'une durée habituelle et guéries sous traitement médical habituel.

Le taux annuel cumulé d'infections était de 0,99 sur un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans) de suivi depuis la première exposition à LEMTRADA, comparé à 1,27 au cours des études cliniques contrôlées.

Des infections graves par le virus varicelle-zona (VZV), incluant primo-infection et réactivation du VZV, ont été plus fréquentes chez les patients traités par LEMTRADA (0,4 %) que chez ceux traités par IFNB-1a (0 %) dans les études cliniques. Des infections gynécologiques par le virus papilloma humain (VPH), avec dysplasie du col utérin et verrues anogénitales, ont également été rapportées chez les patientes du groupe LEMTRADA (2 %). Il est recommandé de réaliser un test de dépistage annuel du VPH chez les patientes.

Des infections à cytomégalovirus (CMV), y compris des cas de réactivation du CMV ont été signalées chez des patients traités par LEMTRADA. La plupart des cas sont survenus dans les deux mois suivant l'administration d'alemtuzumab. Avant le début du traitement, l'évaluation du statut immunitaire sérologique peut être envisagée conformément aux lignes directrices locales.

Des infections au virus d'Epstein-Barr (EBV), y compris sa réactivation et des cas d'hépatites à EBV sévères et parfois fatales, ont été rapportées chez des patients traités par LEMTRADA.

Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par LEMTRADA et IFNB-1a au cours des études cliniques. Des cas de tuberculose active et latente incluant quelques cas de tuberculose disséminée ont été rapportés chez 0,3 % des patients traités par LEMTRADA, généralement en zone d'endémie. Avant le début du traitement, une éventuelle tuberculose active ou non (latente) doit être recherchée chez tous les patients conformément aux recommandations locales.

Des cas de Listériose/méningite à Listeria ont été rapportés chez des patients traités par LEMTRADA, en général dans le mois qui suit la perfusion de LEMTRADA. Afin de réduire ce risque d'infection, les patients traités par LEMTRADA, doivent éviter l'ingestion de viandes crues ou insuffisamment cuites, les fromages à pâte molle et les produits laitiers non pasteurisés dans les deux semaines avant, pendant et au moins un mois après les perfusions de LEMTRADA.

Des infections fongiques superficielles, en particulier des candidoses vaginale ou orale, ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par LEMTRADA (12 %) que chez ceux traités par IFNB-1a (3 %) au cours des études cliniques dans la SEP.

L'initiation du traitement par LEMTRADA doit être retardée chez les patients ayant une infection sévère active jusqu'à résolution. Il convient d'expliquer aux patients traités par LEMTRADA la nécessité de signaler tout symptôme d'infection à leur médecin.

Une prophylaxie par voie orale contre le virus de l'herpès doit être initiée dès le premier jour du traitement par LEMTRADA et poursuivie pendant au moins un mois après chaque cycle de traitement. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 200 mg d'aciclovir ou un équivalent deux fois par jour.

Dans le traitement de la SEP, LEMTRADA n'a pas été administré en association ou à la suite de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. Comme c'est le cas pour les autres immunomodulateurs, leurs effets cumulatifs potentiels sur le système immunitaire du patient doivent être pris en compte lors de l'administration de LEMTRADA. L'utilisation concomitante de LEMTRADA avec l'un de ces traitements pourrait augmenter le risque d'immunosuppression.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de LEMTRADA et une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC), les patients présentant des signes d'infection active ou chronique ayant été exclus des études cliniques. Un dépistage des patients à haut risque d'infection par le VHB et/ou le VHC avant instauration d'un traitement par LEMTRADA doit être envisagé. Une attention particulière doit être exercée en cas de prescription de LEMTRADA à des patients porteurs du VHB et/ou du VHC car ils présentent un risque d'atteinte irréversible du foie en cas de réactivation du virus.

Leucoencephalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des rares cas de LEMP (dont certains fatals) ont été rapportés chez les patients atteints de sclérose en plaques traités par alemtuzumab. Les patients traités par alemtuzumab doivent être suivis afin de détecter tout signe suggérant une LEMP. Les facteurs de risque particulièrement importants incluent les traitements immunosuppresseurs, en particulier les autres traitements pour la sclérose en plaques connus pour provoquer des LEMP. 

Les lésions IRM peuvent être visibles avant l'apparition de signes et symptômes cliniques. Avant toute initiation et ré-administration d'un traitement par alemtuzumab, une IRM doit être effectuée et évaluée au regard des signes évocateurs de LEMP. Des évaluations plus approfondies, notamment du liquide cephalorachidien à la recherche de l'ADN du virus JC ainsi que des évaluations neurologiques répétées, devraient être conduites si appropriées. Le médecin doit être particulièrement vigilant aux symptômes suggérant une LEMP que le patient peut ne pas remarquer (ex, symptômes neurologiques, psychiatriques ou cognitifs). Il est également conseillé aux patients d'informer leurs proches ou personnel soignant concernant leur traitement, compte tenu qu'ils peuvent remarquer des symptômes que le patient n'aurait pas remarqués. La LEMP doit être considérée comme un diagnostic différentiel chez tout patient prenant alemtuzumab présentant des symptômes neurologiques et/ou des nouvelles lésions IRM.

Si un diagnostic de LEMP a été fait, le traitement par alemtuzumab ne doit pas être instauré ni repris.

Cholécystite alithiasique aigue

LEMTRADA est susceptible d'augmenter le risque de cholécystite alithiasique aigue. Dans les études contrôlées, 0,2% des patients atteints de sclérose en plaque traités par LEMTRADA ont développé une cholécystite alithiasique aigue, comparé à 0% chez les patients traités par IFNB-1a. Lors du suivi après commercialisation, des cas additionnels de cholécystite alithiasique aigue ont été rapportés chez les patients traités par LEMTRADA. Le délai d'apparition des symptômes allait de moins de 24h à 2 mois après la perfusion de LEMTRADA. La plupart des patients ont été traités de façon conservatrice avec des antibiotiques et ont récupéré sans intervention chirurgicale alors que d'autres patients ont subi une cholécystectomie. Les symptômes d'une cholécystite alithiasique aigue incluent des douleurs abdominales, une sensibilité abdominale, de la fièvre, des nausées et des vomissements. La cholécystite alithiasique aigue est une pathologie qui peut être associée à un taux élevé de morbidité et mortalité si elle n'est pas diagnostiquée et traitée tôt. Si une cholécystite alithiasique aigue est suspectée, il convient de l'évaluer et de la traiter rapidement.

Malignité

Comme c'est le cas pour les autres immunomodulateurs, il convient de faire preuve de prudence lors de l'instauration d'un traitement par LEMTRADA chez les patients présentant une pathologie maligne préexistante et/ou en cours. On ignore actuellement si LEMTRADA augmente le risque d'apparition de cancers de la thyroïde, les manifestations auto-immunes thyroïdiennes pouvant constituer un facteur de risque de malignité thyroïdienne.

Contraception

Un passage transplacentaire et une activité pharmacologique potentielle de LEMTRADA ont été observés chez la souris pendant la gestation et après la naissance. Les femmes en âge de procréer doivent avoir une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 4 mois suivant chaque cycle de traitement par LEMTRADA (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Vaccins

Il est recommandé aux patients de mettre leurs vaccins à jour selon les recommandations locales au moins 6 semaines avant l'instauration du traitement par LEMTRADA. La réponse immunitaire à un vaccin après le traitement par LEMTRADA n'a pas été étudiée.

La sécurité d'une vaccination par un virus vivant après un cycle de traitement par LEMTRADA n'a pas été formellement étudiée au cours des études cliniques dans la SEP. Ce type de vaccin ne doit donc pas être administré à des patients atteints de SEP ayant récemment été traités par LEMTRADA.

Test de dépistage des anticorps/vaccination contre le virus du varicelle-zona

Comme pour tout médicament modifiant la réponse immunitaire, une sérologie VZV doit être réalisée avant tout cycle de traitement par LEMTRADA chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle ou n'ayant pas été vaccinés contre le VZV. La vaccination contre le VZV des patients ayant une sérologie négative doit être envisagée avant l'instauration du traitement par LEMTRADA. Pour garantir une efficacité optimale du vaccin, le traitement par LEMTRADA devra être initié au plus tôt 6 semaines après la vaccination.

Analyses biologiques recommandées pour la surveillance des patients

Un examen clinique et des analyses biologiques doivent être réalisées régulièrement jusqu'à au moins 48 mois après le dernier cycle de traitement par LEMTRADA afin de détecter les premiers signes des maladies auto-immunes :

• Numération formule sanguine et plaquettaire, transaminases sériques et créatininémie (avant l'instauration du traitement puis tous les mois)
• Analyse microscopique des urines (avant l'instauration du traitement puis tous les mois)
• Bilan thyroïdien avec dosage de TSH (avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois)

Informations relatives à l'utilisation de l'alemtuzumab avant l'autorisation de mise sur le marché de LEMTRADA en dehors des études réalisées par le titulaire :

Les effets indésirables suivants ont été identifiés avant l'autorisation de mise sur le marché dans la SEP de LEMTRADA, lors de l'administration de l'alemtuzumab dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) et dans d'autres pathologies, à des doses plus élevées (par exemple 30 mg) et plus fréquentes que celles recommandées dans le traitement de la SEP. Ces effets indésirables ayant été rapportés spontanément et dans une population difficile à évaluer, il n'a pas toujours été possible d'estimer leur fréquence avec précision, ni d'établir un lien de causalité avec l'alemtuzumab.

Maladies auto-immunes

Des événements auto-immuns comprenant neutropénie, anémie hémolytique (dont un cas fatal), hémophilie acquise, maladie des anticorps anti-MBG et troubles thyroïdiens ont été rapportés chez des patients traités par alemtuzumab. Des phénomènes auto-immuns graves et parfois fatals, tels qu'une anémie hémolytique auto-immune, une thrombopénie auto-immune, une anémie réfractaire, un syndrome de Guillain-Barré et une polyradiculonévrite chronique inflammatoire démyélinisante, ont été rapportés chez les patients traités par alemtuzumab mais non atteints de SEP. Un test de Coombs positif a été observé chez un patient traité par alemtuzumab en oncologie. Un décès à la suite d'une transfusion dans le cadre d'une réaction du greffon contre l'hôte a été rapporté avec l'alemtuzumab.

Réactions liées à la perfusion

Des RAP graves et parfois fatales, comprenant bronchospasme, hypoxie, syncope, infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, arrêt respiratoire, infarctus du myocarde, arythmies, insuffisance cardiaque aiguë et arrêt cardiaque, ont été rapportées chez des patients non atteints de SEP et traités par alemtuzumab à des doses plus élevées et plus fréquentes que celles recommandées dans la SEP. Une anaphylaxie grave et d'autres réactions d'hypersensibilité, y-compris un choc anaphylactique et un angioœdème, ont également été rapportés.

Infections et infestations

Des infections virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires, graves et parfois fatales, notamment liées à la réactivation d'infections latentes, ont été rapportées chez les patients non atteints de SEP et traités par alemtuzumab à des doses plus élevées et plus fréquentes que celles recommandées dans la SEP.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Des hémorragies sévères ont été rapportées chez des patients non atteints de SEP.

Affections cardiaques

Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, de cardiomyopathie et de diminution de la fraction d'éjection ont été signalés chez les patients traités par alemtuzumab et non atteints de SEP ayant été traités préalablement par des molécules potentiellement cardiotoxiques.

Affections lymphoprolifératives liées au virus d'Epstein-Barr

Des affections lymphoprolifératives liées au virus d'Epstein-Barr ont été rapportées en dehors des études réalisées par le titulaire.

LEMTRADA contient du sodium et du potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par perfusion, c'est-à-dire qu'il est considéré comme sans potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par perfusion, c'est-à-dire qu'il est considéré comme sans sodium

Résumé du profil de sécurité d'emploi dans les études cliniques

La sécurité d'emploi a été évaluée chez 1 486 patients traités par LEMTRADA (12 mg ou 24 mg) selon une analyse poolée des études cliniques dans la SEP avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans), cette population correspond à 8 635 années-patients de suivi de sécurité d'emploi.

Les principaux effets indésirables ont été de nature auto-immune (PTI, troubles thyroïdiens, néphropathies, cytopénies), des RAP et des infections. Ils sont décrits à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Les effets indésirables les plus fréquents avec LEMTRADA (survenant chez ≥20 % des patients) étaient : éruptions cutanées, céphalées, fièvre et infections des voies respiratoires.

Tableau des effets indésirables

Le tableau suivant repose sur les données poolées de sécurité d'emploi de tous les patients traités par LEMTRADA 12mg/jour pendant les études cliniques et leur suivi. Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels du dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) et les principales classes de systèmes d'organes. Les fréquences ont été définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/ 10 000, <1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence inconnue (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables observés au cours des études cliniques/ études 1, 2,3 et 4 chez les patients traités par LEMTRADA 12 mg et après la commercialisation

¹Les infections à herpès virus incluent les PT « Preferred terms » : herpès buccal, herpès simplex, herpès génital, infection à l'herpès virus, herpès simplex génital, dermatite herpétique, herpès simplex ophtalmique, sérologie positive à herpès simplex.

²Les infections à l'herpès zoster (zona) incluent les « Preferred terms » : herpès zoster (zona), zona cutané disséminé, zona ophtalmique, herpès ophtalmique, infection neurologique à l'herpès zoster, méningite à l'herpès zoster.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les termes marqués par un astérisque (*) désignent les effets indésirables rapportés comme étant liés à la perfusion.

Les termes marqués par 2 astérisques (**) dans le tableau 1 désignent les réactions observées après la commercialisation et dans la majorité des cas le délai de survenue après perfusions de LEMTRADA était de 1 à 3 jours, à la suite de n'importe quelle perfusion au cours du traitement.

Neutropénie

Des cas de neutropénie sévères (y compris d'issue fatale) ont été rapportés dans les 2 mois suivant une perfusion de LEMTRADA.

Suivi à long terme du profil de sécurité

Les différents effets indésirables observés, en prenant en considération la gravité et la sévérité, chez les patients traités par LEMTRADA au cours des suivis disponibles y compris chez les patients ayant reçu des cycles de traitements supplémentaires étaient similaires à ceux observés dans les études contrôles. L'incidence des RAP était plus élevée au cours du premier cycle que dans les cycles suivants.

Chez les patients suivis dans les études contrôlées n'ayant pas reçu de cycles supplémentaires de

LEMTRADA, après les 2 cycles de traitements initiaux, les taux (évènement par patient-année) de la plupart des effets indésirables entre la période de 3 à 6 ans était comparables ou inférieurs à ceux de la période de 1 à 2 ans. Le taux d'évènement indésirables thyroïdiens a été plus élevé durant la troisième année avant de décroître.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Avant le début du traitement :

- CMV : évaluation du statut immunitaire sérologique.

- Recherche de tuberculose active ou non (latente).

- Dépistage VHC/VHB.

- Mise à jour des vaccins au moins 6 semaines avant l'instauration du traitement.

Femmes en âge de procréer

Les concentrations sériques en médicament étaient faibles ou indétectables environ 30 jours après chaque cycle de traitement. Les femmes en âge de procréer doivent par conséquent utiliser une contraception efficace pendant un cycle de traitement par LEMTRADA ainsi que pendant les 4 mois suivants chaque cycle de traitement.

Grossesse

Les données d'utilisation de l'alemtuzumab chez la femme enceinte sont limitées. LEMTRADA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel du traitement justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'IgG humaine traversant la barrière placentaire, l'alemtuzumab est également susceptible de traverser la barrière placentaire et peut donc entraîner un risque pour le fœtus. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'effet de l'alemtuzumab sur le fœtus lors de l'administration à une femme enceinte ou son effet sur la fonction de reproduction ne sont pas connus.

Les troubles thyroïdiens (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Troubles thyroïdiens) représentent un risque particulier pour la femme enceinte. Une hypothyroïdie non traitée pendant la grossesse peut accroître le risque de fausse couche et le risque pour le fœtus tel que retard mental et nanisme. Chez les mères atteintes de la maladie de Basedow, les anticorps maternels anti récepteur de la thyrotropine (TSH) peuvent être transmis au fœtus et entraîner une maladie de Basedow néonatale transitoire.

Allaitement

L'alemtuzumab a été détecté dans le lait maternel et chez la descendance de souris femelles allaitantes.

Le passage de l'alemtuzumab dans le lait maternel humain n'est pas connu. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit donc être interrompu pendant chaque cycle de traitement par LEMTRADA et pendant les 4 mois suivants. Les bénéfices de l'immunité conférée par le lait maternel peuvent toutefois compenser les risques liés à une exposition potentielle à l'alemtuzumab du nouveau-né allaité.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée pertinente étudiant l'effet de LEMTRADA sur la fonction de reproduction. Une sous-étude portant sur 13 patients de sexe masculin traités par LEMTRADA (12 mg ou 24 mg) n'a révélé aucun signe d'aspermie, d'azoospermie, de réduction prolongée du nombre de spermatozoïdes, de troubles de la mobilité, ni d'augmentation des anomalies morphologiques des spermatozoïdes.

La glycoprotéine CD52 est présente dans les tissus reproducteurs chez l'homme et le rongeur. Les résultats des études sur l'animal ont démontré un effet sur la fertilité des souris humanisées (voir rubrique Données de sécurité préclinique), toutefois l'impact potentiel sur la fertilité chez l'homme pendant la période d'exposition ne peut pas être évalué sur la base des données disponibles.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle n'a été menée avec LEMTRADA administré à la dose recommandée dans le traitement de la SEP. Au cours d'une étude clinique dans la SEP, les patients récemment traités par interféron bêta et/ou par acétate de glatiramère devaient interrompre leur traitement 28 jours avant l'instauration du traitement par LEMTRADA.

Le traitement par LEMTRADA doit uniquement être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) dans un hôpital disposant d'un accès direct aux soins intensifs. Des spécialistes ainsi que des équipements nécessaires au diagnostic et à la prise en charge rapides des effets indésirables, notamment ischémie myocardique et infarctus du myocarde, réactions indésirables cérébrovasculaires, troubles auto-immuns et infections, doivent être disponibles.

Un matériel nécessaire à la prise en charge du syndrome de relargage des cytokines, d'éventuelles réactions d'hypersensibilité et/ou anaphylactiques devra être disponible lors de la perfusion.

Les patients traités par LEMTRADA doivent recevoir la Carte et le Guide Patient et être informés des risques de LEMTRADA (voir aussi la notice).

Posologie

La dose d'alemtuzumab recommandée est de 12 mg/jour administrée en perfusion intraveineuse au cours de 2 cycles initiaux de de traitement et jusqu'à 2 cycles additionnels de traitement si nécessaire.

Traitement initial de 2 cycles :

• Premier cycle de traitement : 12 mg/jour pendant 5 jours consécutifs (dose totale de 60 mg)
• Deuxième cycle de traitement : 12 mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36 mg) administrés 12 mois après le premier cycle de traitement.

Jusqu'à 2 cycles de traitement supplémentaires peuvent être envisagés si nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) :

• Troisième ou quatrième cycle : 12 mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36 mg) administrés au moins 12 mois après le précédent cycle de traitement (voir rubrique Indications thérapeutiques et Propriétés pharmacodynamiques).

Les doses oubliées ne doivent pas être administrées le même jour qu'une dose planifiée.

Suivi des patients

Le schéma d'administration recommandé est initialement de 2 cycles de traitement avec jusqu'à 2 cycles supplémentaires si nécessaire (voir posologie), avec une surveillance particulière des patients depuis l'instauration du premier cycle de traitement et pendant une période d'au moins 48 mois après la dernière perfusion du deuxième cycle de traitement. Si un troisième ou quatrième cycle e additionnel est administré, il faudra continuer le suivi de la sécurité d'emploi du médicament pendant au moins 48 mois après la dernière perfusion (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Prémédication 

Une prémédication par corticoïdes doit être administrée aux patients juste avant la perfusion de LEMTRADA pendant chacun des 3 premiers jours de chaque cycle de traitement. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 1 000 mg de méthylprednisolone pendant les 3 premiers jours de chaque cycle de traitement par LEMTRADA.

Une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques peut également être envisagé avant l'administration de LEMTRADA.

Une prophylaxie par voie orale contre une infection par le virus de l'herpès doit être administrée à tous les patients dès le premier jour de chaque cycle de traitement et se poursuivre pendant au moins un mois après la fin du traitement par LEMTRADA (voir également « Infections » à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 200 mg d'aciclovir ou un équivalent deux fois par jour.

Populations spéciales

Sujet âgé

Les études cliniques n'avaient inclus aucun patient de plus de 61ans. Il n'a donc pas été possible de déterminer si ces patients avaient une réponse au traitement différente de celle des patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale

LEMTRADA n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de LEMTRADA chez les enfants atteints de SEP et âgés de moins de 18 ans n´ont pas encore été établies. Il n'est pas pertinent d'administrer alemtuzumab chez les enfants de moins de 10 ans pour le traitement de la sclérose en plaques. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

LEMTRADA doit être dilué avant la perfusion. La solution diluée doit être administrée par voie intraveineuse sur une période d'environ 4 heures.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon fermé

4 ans

Solution diluée

La stabilité physico-chimique de la solution diluée est de 8 heures à une température comprise entre 2°C et

8°C.

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser le produit immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 8 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

Flacon fermé

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). 

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Dans les études cliniques, deux patients atteints de SEP ont accidentellement reçu jusqu'à 60 mg de

LEMTRADA (c'est-à-dire la dose totale du cycle de traitement initial) en une seule perfusion et ont présenté des réactions graves (céphalées, éruption cutanée et soit une hypotension soit une tachycardie sinusale). Des doses de LEMTRADA supérieures à celles évaluées dans les études cliniques peuvent augmenter l'intensité et/ou la durée des réactions liées à la perfusion ou ses effets sur l'immunité.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'alemtuzumab. Le traitement consiste à cesser immédiatement l'administration du médicament et à mettre en œuvre un traitement symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseur, anticorps monoclonaux, code ATC : L04AG06.

Mécanisme d´action

L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par ADN recombinant qui cible la glycoprotéine CD52 de 21-28 kD située à la surface des cellules. L'alemtuzumab est un anticorps IgG1 kappa présentant des régions variables et constantes humaines, ainsi que des régions hypervariables de liaison à l'antigène obtenues à partir d'un anticorps monoclonal murin (rat). L'anticorps possède un poids moléculaire approximatif de 150 kD.

L'alemtuzumab se lie à l'antigène CD52, présent en grandes quantités à la surface des lymphocytes T (CD3⁺) et B (CD19⁺) et en moindre quantité sur les cellules NK, les monocytes et les macrophages. L'antigène CD52 est peu ou pas présent sur les neutrophiles, les plasmocytes ou les cellules souches de la moelle osseuse. Après sa liaison à la surface des lymphocytes T et B, l'alemtuzumab provoque la lyse des lymphocytes par l'intermédiaire d'une fixation du complément et une cytotoxicité à médiation cellulaire anticorpsdépendante.

Le mécanisme d'action de LEMTRADA dans la SEP n'est pas totalement élucidé. Cependant, des travaux de recherche suggèrent des effets immunomodulateurs avec une déplétion initiale suivie d'une repopulation lymphocytaire, notamment :

• Modifications du nombre, des proportions et des propriétés de certaines sous-populations lymphocytaires après traitement
• Augmentation des lymphocytes T régulateurs
• Augmentation des lymphocytes T et B mémoire
• Effets transitoires sur certaines cellules de l'immunité innée (à savoir, neutrophiles, macrophages, cellules NK)

La déplétion en lymphocytes B et T périphériques induite par LEMTRADA et suivie d'une repopulation pourrait réduire le risque de poussée et donc ralentir la progression de la maladie.

Effets pharmacodynamiques

LEMTRADA réduit le nombre de lymphocytes T et B périphériques après chaque cycle de traitement, les valeurs les plus basses étant observées un mois après (soit à la première évaluation post-traitement dans les études cliniques de phase 3). La population lymphocytaire se reconstitue au fil du temps, les lymphocytes B étant généralement en nombre similaire aux valeurs initiales après 6 mois. Le nombre de lymphocytes CD3+ et CD4+ revient plus lentement à la normale, et généralement sans retour aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. Environ 40 % des patients ont présenté un nombre total de lymphocytes à la limite inférieure de la normale (LIN) 6 mois après chaque cycle de traitement, et environ 80 % au bout de 12 mois.

Les taux de neutrophiles, monocytes, éosinophiles, basophiles et cellules NK ne sont que transitoirement modifiés par LEMTRADA.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'alemtuzumab chez des patients atteints de SEP rémittente ont été évaluées au cours de 3 études cliniques randomisées, en aveugle, versus comparateur actif et d'une étude d'extension non-contrôlée avec évaluateur en aveugle

La méthodologie des études, les caractéristiques des patients à l'inclusion et les résultats des études 1, 2

3 et 4 sont présentés dans le tableau 2

* Définis comme les patients ayant présenté au moins une poussée après au moins 6 mois de traitement par interféron bêta ou par acétate de glatiramère.

^‡ Le critère primaire de l'étude a été défini à 3 ans. Un suivi additionnel a fourni des données sur une médiane de 4,8 ans (maximum 6,7).

Les résultats des études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 3.

Sévérité des poussées

Conformément aux données d'efficacité sur le taux de poussées, des analyses complémentaires de l'étude 1 (CAMMS323) montrent que l'administration de 12 mg/jour de LEMTRADA réduit significativement le nombre de patients présentant des poussées sévères (réduction de 61 %, p=0,0056), ainsi que le nombre de poussées ayant nécessité un traitement par corticoïdes (réduction de 58 %, p<0,0001) par rapport à l'IFNB1a.

Des analyses complémentaires de l'étude 2 (CAMMS32400507) montrent que l'administration de 12 mg/jour de LEMTRADA réduit significativement le nombre de patients présentant des poussées sévères (réduction de 48 %, p=0,0121), ainsi que le nombre de poussées ayant nécessité un traitement par corticoïdes (réduction de 56 %, p<0,0001) ou une hospitalisation (réduction de 55 %, p=0,0045) par rapport à l'IFNB-1a.

Régression du handicap confirmée

La régression du handicap confirmée à 6 mois a été définie comme une baisse d'au moins un point sur l'échelle EDSS à partir d'un score EDSS initial ≥ 2.0. La régression du handicap confirmée mesure une réduction durable du handicap. 29% des patients traités par LEMTRADA ont présenté une régression du handicap confirmée dans l'Étude 2, contre seulement 13 % des patients traités par IFNB-1a sous-cutané. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0002).

L'étude 3 (étude CAMMS223 de phase 2) a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'alemtuzumab chez des patients atteints de SEP rémittente pendant 3 ans. A l'inclusion, les patients présentaient un score EDSS compris entre 0 et 3.0, avaient eu au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes et au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium. Les patients n'avaient jamais reçu de traitement de fond. Les patients ont reçu de l'alemtuzumab 12 mg/jour (n=108) ou 24 mg/jour (n=108) administré une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 ou de l'IFNB-1a sous-cutané 44 µg (n=107) administré 3 fois par semaine pendant 3 ans. Quarante-six patients ont reçu un troisième cycle de traitement par l'alemtuzumab à raison de 12 mg/jour ou 24 mg/jour pendant 3 jours au mois 24.

À 3 ans, LEMTRADA a réduit le risque d'aggravation du handicap confirmée à 6 mois de 76 % (risque relatif 0,24 [IC à 95 % : 0,110 ; 0,545], p<0,0006) et le taux annualisé de poussées de 67 % (risque relatif

0,33 [IC à 95 % : 0,196 ; 0,552], p<0,0001)par rapport à l'IFNB-1a sous-cutané. LEMTRADA a significativement réduit les scores EDSS (amélioration par rapport à l'inclusion) sur un suivi de 2 ans par rapport à l'IFNB-1a (p<0,0001).

Dans le sous-groupe de patients atteints de SEP-RR avec au moins deux poussées dans l'année précédente et au moins une lésion T1 rehaussée par le Gd à la baseline, le taux annualisé de poussées était de 0,26 (IC à 95 % : 0,20- 0,34) dans le groupe traité par Lemtrada (n = 205) et de 0,51 (IC 95 % : 0,40-0,64) dans le groupe IFNB-1a (n = 102) (p < 0,0001). Cette analyse inclut les données des études de phase 3 uniquement (CAMMS324 et CAMMS323) en raison des différences entre les algorithmes d'acquisition d'IRM entre les études de phase 2 et de phase 3. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post hoc et doivent être interprétés avec prudence.

Données d'efficacité à long terme

L'étude 4 était une étude d'extension de phase 3 en ouvert, multicentrique, avec évaluateur en aveugle évaluant l'efficacité et la sécurité de LEMTRADA chez les patients atteints de SEP rémittente qui ont participé aux études 1,2 ou 3 (études précédentes de phase 2 et 3). L'étude a fourni des données d'efficacité et de sécurité sur un suivi médian de 6 ans à partir de l'entrée dans les études 1 et 2. Les patients dans l'étude d'extension (Etude 4) étaient éligibles pour recevoir si besoin un ou plusieurs cycles de traitement additionnels sur la base de la documentation de reprise de la maladie, définie par la survenue ≥ 1 poussée de SEP et/ou ≥ 2 lésions cérébrales ou médullaire nouvelles ou élargies visibles à l'imagerie (IRM).  Les cycles additionnels de LEMTRADA ont été administrés à raison de 12 mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36 mg) au moins 12 mois après le cycle précédent.

91,8% des patients traités par LEMTRADA dans les études 1 et 2 ont été inclus dans l'étude 4. 82,7% de ces patients ont terminé l'étude. Durant les 6 années de suivi, approximativement la moitié (51,2%) des patients initialement traités par LEMTRADA dans les études 1 ou 2 qui ont été inclus dans l'étude 4 ont reçu seulement les 2 premiers cycles initiaux de LEMTRADA, et aucun autre traitement de fond pendant les 6 années de suivi.

46,6% des patients initialement traités avec LEMTRADA dans les études 1 et 2 ont reçu 1 ou 2 cycles de traitement additionnels sur des preuves documentées d'activité de la SEP (poussée et/ou IRM) et la décision du médecin prescripteur de retraiter. Aucune caractéristique patient au début de l'étude n'a permis d'identifier les patients susceptibles de recevoir un ou plusieurs cycles additionnels.

Durant les 6 ans après le traitement initial par LEMTRADA, les patients qui ont continué à être suivis ont présenté des taux de poussées, de formation de lésions cérébrales à l'IRM et de perte de volume cérébral consistants avec les résultats de LEMTRADA observés dans les études 1 et 2 ainsi qu'une stabilité voire une amélioration des scores d'évaluation du handicap. Concernant le suivi dans l'étude 4, les patients initialement traités avec LEMTRADA dans les études 1 et 2 ont respectivement un taux annualisé des poussées de 0,17 et 0,23. Une aggravation du handicap a été observée chez 22,3% et 29,7% tandis que 32,7% et 42,7% ont vu leur handicap régressé. A chaque année au cours de l'étude 4, les patients suivis des 2 études ont continué à observer moins de risque de développement de nouvelles lésions T2 (27,4% jusqu'à 33,2%) ou des lésions rehaussées au gadolinium (9,4% à 13,5%) et le pourcentage de variation annuel médian de la fraction du parenchyme cérébral varie entre 0,19 et -0,09%.

Parmi les patients qui ont reçu un ou 2 cycles additionnels de LEMTRADA, une amélioration du taux de poussée, de l'activité IRM et de la moyenne du score du handicap après le premier ou le second cycle additionnels de LEMTRADA (cycle 3 et 4) a été observée comparé à l'évolution de l'année précédente. Pour ces patients, le TAP diminue de 0,79 dans l'année précèdent le cycle 3 à 0,18 l'année suivante, l'EDSS moyen passe de 2 ,89 à 2,69. Le pourcentage des patients avec une lésion nouvelle ou élargie en T2 diminue de 50,8% l'année précèdent le cycle 3 à 35,9% l'année suivante et les nouvelles lésions rehaussées au gadolinium de 32,2% à 11.9%.Une amélioration similaire des TAP, du score moyen EDSS, des lésions T2 et des lésions rehaussées au gadolinium a été observé après le cycle 4 comparé à l'année précédente.

Ces améliorations sont par la suite maintenues mais aucune conclusion ferme ne peut être tirée en regard des résultats d'efficacité à long terme (ex 3 et 4 ans après les cycles additionnels) car plusieurs patients ont complété l'étude avant d'atteindre ces délais.

Les bénéfices et risques d'un traitement au-delà des cinq premiers cycles n'ont pas été établis

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Les données correspondent au pourcentage de patients dont les tests par immunoadsorption lié aux enzymes (ELISA) ont été positifs aux anticorps anti-alemtuzumab et confirmés par un test de liaison compétitive. Les échantillons positifs ont été évalués afin de détecter des signes d'inhibition in vitro par cytométrie de flux. Les patients inclus dans les études cliniques dans la SEP avaient des échantillons sanguins prélevés aux mois 1, 3 et 12 après chaque cycle de traitement afin de doser les anticorps anti-alemtuzumab. Environ 85 % des patients sous LEMTRADA ont obtenu des résultats positifs aux anticorps anti-alemtuzumab pendant l'étude, 90 % d'entre eux ont présenté également un résultat positif aux anticorps inhibiteurs de la liaison avec l'alemtuzumab in vitro. Les patients ont développé des anticorps anti-alemtuzumab dans les 15 mois suivant l'exposition initiale. Au cours de deux cycles de traitements, aucune corrélation n'a été établie entre la présence d'anticorps anti-alemtuzumab ou d'anticorps inhibiteurs anti-alemtuzumab et une diminution de l'efficacité, un changement du profil pharmacodynamique ou l'apparition d'effets indésirables, notamment de réactions liées à la perfusion. De fortes concentrations d'anticorps anti-alemtuzumab ont été observées chez certains patients, associées avec une déplétion incomplète de lymphocytes après un 3^ème ou 4^ème cycle de traitement mais il n'y a pas eu d'impact évident des anticorps anti-alemtuzumab sur l'efficacité clinique ou le profil de sécurité de LEMTRADA.

La fréquence de survenue des anticorps est fortement influencée par la sensibilité et la spécificité du test. La fréquence observée de résultats positifs aux anticorps (y compris des anticorps inhibiteurs) peut également être influencée par plusieurs facteurs, notamment par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, les temps de prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et les maladies sousjacentes. Pour ces raisons, la comparaison des taux d'anticorps observés avec LEMTRADA aux taux d'anticorps observés avec d'autres produits peut prêter à confusion.

Population pédiatrique.

L'agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'alemtuzumab chez les enfants de moins de 10 ans atteints de sclérose en plaques (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LEMTRADA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas de SEP rémittente (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'alemtuzumab ont été établies chez un total de 216 patients atteints de SEP rémittente ayant reçu des perfusions intraveineuses de 12 mg/jour ou 24 mg/jour sur 5 jours consécutifs, puis pendant 3 jours consécutifs 12 mois après le cycle de traitement initial. Les concentrations sériques augmentent après chaque dose consécutive dans un même cycle de traitement, les concentrations maximales sont observées après la dernière perfusion d'un cycle. L'administration de 12 mg/jour entraîne une C_max moyenne de 3 014 ng/ml au jour 5 du cycle de traitement initial et de 2 276 ng/ml au jour 3 du deuxième cycle. La demi-vie est d'environ 4 à 5 jours et est comparable entre les cycles. Les concentrations sériques du médicament sont faibles ou indétectables environ 30 jours après chaque cycle de traitement.

L'alemtuzumab est une protéine dont le métabolisme attendu correspond à une dégradation en petits peptides et en acides aminés par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. Aucune étude de biotransformation n'a été conduite.

Il n'est pas possible de tirer des conclusions à partir des données disponibles concernant l'influence de la race ou du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alemtuzumab. En outre, ces propriétés n'ont pas été étudiées chez les patients âgés de 55 ans et plus.

LEMTRADA a une influence minime sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

La plupart des patients présentent des RAP pendant ou dans les 24 heures suivant le traitement par LEMTRADA. Certaines RAP (par exemple étourdissements) pourraient temporairement affecter la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines et il convient de faire preuve de prudence jusqu'à leur résolution.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de l'alemtuzumab.

Fécondité et reproduction

Un traitement par alemtuzumab par voie intraveineuse à des doses maximales de 10 mg/kg/jour, administrées pendant 5 jours consécutifs (ASC 7,1 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose quotidienne recommandée) n'a pas eu d'effet sur la fécondité ni sur les capacités de reproduction chez des souris transgéniques huCD52 mâles. Le nombre de spermatozoïdes normaux (<10 %) était significativement réduit par rapport au groupe témoin et le pourcentage de spermatozoïdes anormaux (têtes détachées ou absentes) avait nettement augmenté (jusqu'à 3 %). Ces changements n'ont cependant pas affecté la fécondité et n'ont donc pas été considérés comme délétères.

Chez les souris femelles recevant des doses intraveineuses d'alemtuzumaballant jusqu'à 10 mg/kg/jour (ASC 4,7 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose quotidienne recommandée) pendant 5 jours consécutifs avant la mise en présence avec des souris mâles de type sauvage, le nombre moyen de corps jaunes et de sites d'implantation par souris était significativement réduit par rapport aux animaux qui avaient reçu un placebo. La prise de poids gestationnelle chez les souris gravides ayant reçu 10 mg/kg/jour a été plus faible par rapport au groupe témoin sous placebo.

Une étude de toxicité sur la reproduction conduite chez des souris gravides exposées à des doses intraveineuses d'alemtuzumab allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (ASC 2,4 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée de 12 mg/jour) pendant 5 jours consécutifs au cours de la gestation a révélé une augmentation significative du nombre de mères portant des embryons morts ou résorbés, ainsi qu'une réduction du nombre de mères portant des fœtus viables. Aucune malformation fœtale externe, viscérales ou squelettiques n'a été observée à des doses maximales de 10 mg/kg/jour.

Le passage transplacentaire et l'activité pharmacologique potentielle de l'alemtuzumabont été observés chez la souris pendant et après la gestation. Dans les études sur la souris, des modifications des numérations lymphocytaires ont été observées chez les souriceaux exposés à l'alemtuzumabau cours de la gestation à des doses de 3 mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs (ASC 0,6 fois supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée de 12 mg/jour). Le développement cognitif, physique et sexuel des souriceaux exposés à l'alemtuzumabpendant l'allaitement n'était pas affecté à des doses maximales de 10 mg/kg/jour d'alemtuzumab.

Le contenu du flacon doit être inspecté afin de vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant administration. La solution ne doit pas être utilisée si des particules sont présentes ou si la coloration est anormale.

Ne pas agiter le flacon avant utilisation.

Pour une administration intraveineuse, prélever 1,2 ml de LEMTRADA dans le flacon à l'aide d'une seringue, en respectant des conditions d'asepsie habituelles et injecter dans 100 ml de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose (5 %). Ce médicament ne doit pas être dilué dans d'autres solvants. La poche doit être retournée doucement pour bien mélanger la solution.

Il convient de garder la solution préparée stérile. Il est recommandé d'administrer immédiatement la solution diluée. Chaque flacon est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes et services en neurologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).

Solution limpide, incolore à légèrement jaune, de pH compris entre 7,0 et 7,4.

LEMTRADA se présente en flacon en verre transparent de 2 ml, muni d'un bouchon en caoutchouc butyle recouvert d'une capsule amovible en plastique et sertie par une bague en aluminium

Taille du conditionnement : boîte de 1 flacon.

Chaque flacon contient 12 mg d'alemtuzumab dans 1,2 ml (10 mg/ml).

L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal produit par la technologie de l'ADN recombinant à partir d'une suspension de cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) en culture dans un milieu nutritif.  Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par perfusion, c'est-à-dire qu'il est considéré comme sans potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par perfusion, c'est-à-dire qu'il est considéré comme sans sodium

Phosphate disodique dihydraté (E339)

Sel d'EDTA disodique dihydraté

Chlorure de potassium (E508)

Dihydrogénophosphate de potassium (E340)

Polysorbate 80 (E433)

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables